Lost in Blue không phải là một trò chơi tuyến tính và mỗi kết thúc lại đem đến một câu chuyện khác nhau qua mỗi lần chơi. Cốt truyện tiến triển thông qua việc khám phá hòn đảo, bao gồm gần như toàn bộ việc di chuyển sâu hơn vào đất liền và khám phá bí mật của nó. Một số ngày có thể không phải để khám phá và thúc đẩy câu chuyện mà chỉ bằng cách cố gắng sống sót, bằng cách thu thập thực phẩm, xây dựng đồ nội thất, vân vân.

Câu chuyện bắt đầu với những nhân vật chính đang trên một con tàu, và một cơn bão lớn nhấn chìm con tàu. Trong cơn hỗn loạn, Skye cố gắng leo lên một chiếc phao cứu sinh trong khi Keith thì rớt xuống nước, đó cũng là lúc anh bất tỉnh.

Keith thức dậy trên bãi biển phía nam của một hòn đảo hoang vắng. Sau khi khám phá môi trường xung quanh, anh tìm nơi trú ẩn trong một hang động. Ngày hôm sau, Keith băng qua một con sông gần đó và thấy Skye đang ngủ bên cạnh chiếc bè, dường như không bị hư hại. Sau khi cô thức dậy, Keith và Skye gặp nhau lần đầu tiên và cô nói với anh rằng cô không thể nhìn rõ vì cô đã mất cặp kính. Keith đề nghị giúp cô tìm kính, nhưng vô tình giẫm phải chúng trong quá trình tìm kiếm. Với tầm nhìn của Skye bị suy giảm nghiêm trọng, cô trở nên phụ thuộc vào Keith để hướng dẫn cô an toàn quanh đảo.

Hai người trở lại hang động và làm nhà. Trong những ngày tiếp theo, Keith bắt đầu thói quen rời khỏi hang để khám phá hòn đảo, thu thập thực phẩm và đồ tiếp tế, và Skye giúp đỡ bằng cách chuẩn bị bữa ăn. Keith cũng dẫn theo Skye khi anh tìm thấy một khu vực của hòn đảo mà anh không thể tự mình đi qua.

Trong những chuyến thám hiểm của mình, Keith tình cờ thấy một số di tích cổ trên đảo, rõ ràng là do con người tạo ra và chứa đầy những câu đố khác nhau. Cuối cùng, anh đi đến phía bên kia của ngôi đền, phát hiện ra thực tế có những người khác trên đảo, nhưng niềm vui của anh chuyển sang thận trọng khi nghe lỏm được cuộc trò chuyện giữa hai người thảo luận về việc hạ sát những kẻ xâm nhập. Keith quyết định lén lút qua mặt bọn chúng nhằm tìm cách trốn thoát khỏi hòn đảo. Lẻn vào nơi ẩn náu của bọn cướp, Keith phát hiện ra một con tàu và sau khi khám phá ra đủ thông tin cần thiết, anh quay trở lại đón Skye.

Khi Keith trở về nơi ẩn náu của bọn cướp, anh phát hiện ra những tay bảo vệ đã tụ họp lại và cảnh giác hơn. Anh cũng tìm thấy ra một bộ đồng phục có thể sử dụng để ngụy trang nhằm lẻn vào nơi ẩn náu. Khi đôi trẻ cuối cùng cũng trốn thoát cùng nhau, họ quay lại với nền văn minh đương đại. Kết thúc khác nhau tùy thuộc vào mối quan hệ của Keith đối với Skye.